Bài 8: TOAN KETONE ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (DKA)

Bài này, mình soạn lại HOÀN TOÀN từ video bài giảng cực kỳ hay về DKA của anh Dương Tấn Khánh (trước đây anh từng học tại ĐHYD Huế, hiện tại là bác sĩ nội trú Mỹ) với mục đích để tiện tra cứu lại sau này và chia sẻ đến nhóm học tập.

Em cảm ơn Anh vì bài giảng rất là hay và đã giúp em hiểu rõ về DKA. Và em cũng xin phép Anh được dùng video bài giảng để soạn bài blog này. Link mình để ở cuối bài. Bạn có thể xem các video cực kỳ hay khác trên kênh youtube của Anh.

Cơn tăng glucose máu cấp (hyperglycemic crisis) gồm:

• Toan ketone đái tháo đường (DKA)
• Tình trạng tăng thẩm thấu do tăng glucose máu (HHS)

Nhưng trong phạm vi bài viết này mình chỉ nói về DKA.

Bài viết có 3 mục tiêu:

• DKA là gì? Cơ chế tạo ra thể ketone? Các yếu tố nguy cơ khởi phát DKA?
• Phân tích triệu chứng cơ năng, thực thể liên hệ với cơ chế bệnh sinh bên dưới
• Phân tích các biến đổi trên cận lâm sàng liên hệ với cơ chế bệnh sinh bên dưới

DKA là gì? Cơ chế tạo ra thể ketone? Các yếu tố nguy cơ khởi phát DKA?

DKA là 1 quá trình bệnh lý mà trong đó cơ thể sản xuất ra 1 lượng lớn thể ketone. Và vì thể ketone mang tính acid nên bệnh nhân bị DKA sẽ bị nhiễm toan nặng và nhiều triệu chứng xuất hiện của bệnh nhân giải thích được bởi sự tồn tại tình trạng nhiễm toan như thế này.

DKA định nghĩa theo một cách khác ngắn gọn hơn là: 

DKA = toan + ketone + đái tháo đường

Toan (ở đây là toan chuyển hóa) được xác định bởi 2 thông số trong khí máu động mạch là:

• pH < 7.3
• HCO3- < 18

Ketone được xác định bởi:

• Ketone niệu (+) (nhờ TPTNT)
• Ketone máu (+)

Đái tháo đường:

• Glucose máu > 250 mg/dL (14 mmol/L)

(Các ngưỡng giá trị này, bạn sẽ thấy trở lại trong bảng phân loại mức độ nặng DKA của ADA ở những phần tiếp theo)

Quá trình tạo ra thể ketone:

Ketone được tạo thành từ mỡ chứ không phải từ đường, hay nói chính xác hơn là triglyceride (TGL). TGL bị phân hủy tạo thành glycerol và acid béo. Acid béo sẽ đến gan và trải qua quá trình beta oxid hóa tạo thành Acetyl CoA. Acetyl CoA sẽ đi vào chu trình Krebs để tạo thành ATP cung cấp năng lượng cho gan (Gan là nhà máy tạo năng lương nhưng nó cũng cần năng lượng để hoạt động). Sau khi tạo đủ nhu cầu năng lượng thì phần Acetyl CoA dư thừa sẽ được chuyển hóa thành thể ketone.

Thể ketone trong cơ thể có vai trò gì? Thể ketone nó cũng là một dạng năng lượng. Não sử dụng glucose là năng lượng chính, nhưng trong những tình huống thiếu glucose thì não sẽ sử dụng thể ketone là năng lượng thay thế.

Như định nghĩa ở trên, DKA là quá trình bệnh lý mà trong đó cơ thể tạo ra một lượng lớn thể ketone. Vậy câu hỏi đặt ra là: Cơ thế chúng ta tạo ra một lượng lớn thể ketone khi nào? 

Nếu nhìn vào sơ đồ trên thì câu trả lời là: cơ thể chúng ta tạo ra một lượng lớn thể ketone khi có một lượng lớn acid béo được tạo thành, từ đó tạo ra một lượng lớn Acetyl CoA vượt quá nhu cầu và lượng Acetyl CoA dư thừa sẽ chuyển hóa tạo thành thể ketone.

Vậy tiếp tục một câu hỏi được đặt nữa là tại sao trong DKA lại có một lượng lớn acid béo được tạo thành?

Để trả lời câu hỏi này thì trước tiên bạn hãy trả lời câu hỏi sau: trong cơ thể bình thường của chúng ta thì quá trình thoái hóa lipid tạo thành năng lượng xảy ra lúc no hay lúc đói? Câu trả lời là lúc đói vì lúc no cơ thể dùng glucose.

Tiếp tục, vậy khi đói nồng độ insulin và các hormone đối nghịch sẽ như thế nào? 

Lúc no:

• Insulin tăng
• Hormone đối nghịch (glucagon, cortisol, catecholamine, GH) giảm
• Tăng sử dụng đường
• Giảm sử dụng lipid

Lúc đói:

• Insulin giảm
• Hormone đối nghịch (glucagon, cortisol, catecholamine, GH) tăng
• Giảm sử dụng đường
• Tăng sử dụng 

Vậy ta có:

• Quá trình phân giải lipid để tạo thành Acetyl CoA và từ đó tạo thành ATP xảy ra lúc đói
• Lúc đói có sự giảm tiết insulin và tăng tiết hormone đối nghịch

Kết hợp 2 kết luận trên ta có điều gì? Đó là: sự giảm tiết insulin và tăng hormone đối nghịch sẽ dẫn đến thủy phân lipid để tạo thành Acetyl CoA. Tại sao (WHY) lại có điều này. Chúng ta hãy quay trở lại sơ đồ quá trình tạo thành thể ketone và CHÚ Ý đến chỗ enzyme lipase. Đây là một enzyme nhạy cảm với những thay đổi nồng độ hormone trong cơ thể (hormone-sensitivity lipase). Enzyme này được hoạt hóa khi có sự giảm nồng độ hormone insulin và tăng các hormone đối nghịch. 

Kết luận:

Lúc đói có sự giảm tiết insulin và tăng tiết hormone đối nghịch nên sẽ hoạt hóa enzyme lipase nhạy cảm hormone. Khi enzyme này được hoạt hóa nó sẽ phân giải lipid để tạo thành glycerol và acid béo.

Dựa trên kết luận trên, mình lập ra tỉ số sau để lý luận cho phần tiếp theo. Đó là:

Tỉ số insulin/hormone đối nghịch:

- Tỉ số này giảm sẽ dẫn đến hoạt hóa enzyme lipase

• Nếu tỉ số này càng giảm thì enzyme lipase sẽ càng được hoạt hóa
• Enzyme lipase càng được hoạt hóa sẽ càng tạo ra nhiều thể ketone

- Tỉ lệ này tăng sẽ ức chế enzyme lipase

Vậy yếu tố nguy cơ (YTNC) của tình trạng nhiễm toan ketone là gì? Đó là những yếu tố nào mà làm giảm tỉ số insulin/hormone đối nghịch. Vậy tỉ số này giảm khi nào? Đó là hoặc tử số giảm hoặc mẫu số tăng hoặc vừa tử số giảm vừa mẫu số tăng

Tử số giảm: nghĩa là insulin giảm

• Ở bệnh nhân đái tháo đường type 1 đang điều trị với chích insulin thì YTNC gây ra DKA là bệnh nhân không chích insulin. 
• Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 ít bị DKA vì vẫn còn 1 lượng insulin trong cơ thể giúp cho tỉ số trên không giảm quá mức từ đó giúp hạn chế bớt sự hoạt hóa enzyme lipase. Đó chính là câu trả lời cho câu hỏi tại sao bệnh nhân đái tháo đường type 2 lại ít bị toan ketone. Cũng có một cách trả lời khác là bệnh nhân ĐTĐ type 2 vẫn còn một lượng insulin không đủ để đưa glucose máu xuống nhưng đủ để ngăn ngừa tình trạng thoái biến lipid quá mức.

Mẫu số tăng: nghĩa là hormone đối nghịch (glucagon, cortisol, catecholamine) tăng. 

• Nguyên nhân thường gặp nhất gây tăng các hormone đối nghịch là một cái stress nào đó đối với cơ thể. 
• Stress thường gặp nhất của cơ thể và được xem là một nguyên nhân thường gặp nhất khởi phát DKA là nhiễm trùng
• Một số stress khác: stroke, nhồi máu cơ tim, viêm tụy cấp, chấn thương...

Những tình huống thường gặp gây giảm tỉ số insulin/hormone đối nghịch:

• Nhiễm trùng --> chán ăn --> giảm chích insulin --> toan ketone --> nôn ói --> không ăn --> không chích insulin (tạo thành một vòng luẩn quẩn)
• Nhiễm trùng (mẫu số tăng) và chích insulin đều đặn (tử số không thay đổi)
• Không nhiễm trùng (mẫu số không đổi) và không chích insulin (tử số giảm)

YTNC của DKA:

• Không chích insulin
• Nhiễm trùng
• Nhồi máu cơ tim
• Viêm tụy cấp

Phân tích triệu chứng cơ năng, thực thể liên hệ với cơ chế bệnh sinh bên dưới

Tiểu nhiều:

• Giảm insulin và tăng hormone đối nghịch --> tăng glucose máu --> lợi niệu thẩm thấu --> tiểu nhiều

Uống nhiều:

• Tiểu nhiều 
• Tăng áp lực thẩm thấu (tăng glucose máu) kích thích trung tâm khát
• 2 điều trên làm bệnh nhân khát nước dẫn đến uống nhiều

Thở nhanh:

• Toan chuyển hóa, hô hấp sẽ bù trừ bằng cách tăng thông khí để tăng đào thải CO2 ra ngoài, làm tăng pH
• Thở nhanh trong DKA gọi là nhịp thở Kussmal (thở nhanh sâu)

Mất nước:

• Dấu véo da dương tính
• Mắt trũng và ấn nhãn cầu mềm

Rối loạn ý thức:

• Tỉnh táo hoàn toàn
• Ngủ lịm
• Hôn mê (ít gặp vì hầu hết bệnh nhân vào viện là không hôn mê)

Nhiệt độ có thể không tặng, thậm chí hạ thân nhiệt:

• Toan ketone --> H+ --> giãn mạch ngoại vi --> mất nhiệt độ ra bên ngoài

Buồn nôn, nôn, đau bụng:

• H+ --> trung tâm nôn --> buồn nôn, nôn
• Đau bụng cơ chế chưa rõ
• Bình thường trong DKA, không nhất thiết là dấu hiệu của nhiễm trùng (viêm ruột...)
• Thường gặp trong DKA
• Tần suất 50% trường hợp DKA

Buồn nôn, nôn, đau bụng trên bệnh nhân DKA:

• Có thể dấu hiệu DKA
• Cũng có thể là dấu hiệu của nhiễm trùng (viêm ruột...), yếu tố nguy cơ của DKA
• Tỉ lệ thuận với mức độ nặng của tình trạng nhiễm toan chuyển hóa. Do đó, đứng trước một bệnh nhân bị đau bụng, buồn nôn, nôn trong khi xét nghiệm toan chuyển hóa không nặng nề lắm thì phải nghĩ đến viêm ruột. Ngoài ra, còn có một trường hợp khác nữa là sau khi điều trị tình trạng toan chuyển hóa nhưng những triệu chứng đau bụng, buồn nôn, nôn không giảm thì phải nghĩ đến viêm ruột.

Các bối cảnh lâm sàng phải nghĩ đến toan ketone:

• Một bệnh nhân tiền sử ĐTĐ type 1 vào viện trong bối cảnh mất nước. Bệnh nhân khai tiểu nhiều, khát nhiều, mất nước.
• Một bệnh nhân tiền sử ĐTĐ type 1 vào viện trong bối cảnh thở nhanh, người ta gọi là nhịp thở Kussmaul
• Một bệnh nhân tiền sử ĐTĐ type 1 vào viện vì nôn mửa liên tục

Trong phần này anh Khánh có nói một câu rất là hay. Đó là: "Khi đứng trước một bệnh nhân, không chỉ đơn thuần nhìn vào triệu chứng mà còn phải biết cái gì đang xảy ra bên trong cơ thể của bệnh nhân"

Phân tích các biến đổi trên cận lâm sàng liên hệ với cơ chế bệnh sinh bên dưới

Bảng tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại mức độ nặng DKA của Hiệp Hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA)

Phân tích CLS gồm 2 nhóm:

• Nhóm tiêu chuẩn chẩn đoán: pH, HCO3-, Ketone, Glucose máu
• Nhóm biến đổi khác trên bệnh nhân: Glucose máu, Công thức máu, Na, Kali

Những xét nghiệm chỉ định ở bệnh nhân DKA:

• Glucose máu
• BUN và Creatinine
• Điện giải đồ
• Tổng phân tích nước tiểu (ketone niệu)
• Khí máu động mạch
• ECG

Ketone:

Ketone máu quyết định chẩn đoán DKA nhưng không phải cơ sở nào cũng có thể thực hiện được kỹ thuật này nên ketone niệu được dùng để thay thế. Nhưng có một điều mà bạn phải chú ý sau đây khi phân tích ketone niệu.

Các thể ketone

Có 3 thể ketone:

• Acetoacetate
• Acetone
• Beta hydroxybutyrate

Bạn hãy nhìn lại bảng phân loại mức độ nặng DKA ở trên và chú ý chỗ dấu * ở ketone niệu và máu thì ta thấy rằng ketone niệu được định lượng bằng phương pháp nitroprusside reaction method. Sau đó hãy sơ đồ các thể ketone thì phương pháp này chỉ phát hiện được acetoacetate và acetone trong khi beta hydroxybutyrate mới là thể ketone chính tạo ra. Do đó, phương pháp nitroprusside không phản ánh chính xác tình trạng nặng của bệnh nhân.

Sau khi điều trị, bệnh nhân phục hồi thì quá trình chuyển hóa ngược lại đó là beta hydroxybutyrate chuyển thành acetoacetate nên ở giai đoạn này nếu làm TPTNT thì ketone niệu dương mạnh hơn.

Kết luận: ở cả giai đoạn cấp và hồi phục, ketone niệu trong TPTNT không phản ánh đúng tình trạng của bệnh nhân.

Tóm lại:
10 thông số nước tiểu:

• Chỉ phát hiện Acetone và Acetoacetate

Giai đoạn cấp của DKA:

• Beta hydroxybutyrate tăng
• Phản ứng chỉ dương nhẹ

Giai đoạn phục hồi:

• Acetoacetate tăng
• Phản ứng dương mạnh

Glucose máu:
Cơ chế:

--> giảm insulin và tăng hormone đối nghịch sẽ làm tăng glucose máu

DKA thường có tăng glucose máu nhưng có khoảng 10% bị DKA nhưng có glucose máu bình thường (DKA đẳng đường). Vì vậy, glucose máu không phải là yếu tố quyết định chẩn đoán DKA

Sự tăng glucose máu trên bệnh nhân DKA:

• Không giúp đánh giá được tình trạng nặng nhẹ của DKA
• Không tỉ lệ thuận với tăng thể ketone

Bạch cầu:

Bạch cầu 10k-15k:

• Bình thường trong DKA
• Không phải dấu hiệu của nhiễm khuẩn

Bạch cầu > 25k:

• Dấu hiệu của nhiễm khuẩn

Cơ chế vì sao DKA có tăng bạch cầu:

• Bình thường trong máu có 50% bạch cầu lưu hành trong máu và 50% còn lại ở trạng thái bám mạch
• Catecholamine và cortisol giảm bạch cầu bám mạch, tăng bạch cầu lưu hành --> xét nghiệm có tăng bạch cầu
• Tuy nhiên tổng lượng bạch cầu trong máu không thay đổi
• Hiện này trong DKA gọi là tăng bạch cầu phản ứng

Natri:

Áp lực thẩm thấu ngoại bào tăng (do tăng glucose máu) sẽ kéo nước từ trong nội bào ra bên ngoài. Nước được kéo ra sẽ hòa loãng các thành phần ở ngoại bào trong đó có Na nên sẽ làm giảm Na máu

Natri hiệu chỉnh:

• Giá trị Na của bệnh nhân nếu như không có tình trạng tăng đường máu
• Công thức: Na hiệu chỉnh = Na (bệnh nhân) + (Glucose máu - 5.6)x1.6:5.6

Kali:

Có thể tăng, giảm hoặc bình thường
Sơ đồ minh họa sự chuyển dịch K+ vào ra tế bào

(Bơm H+-K+ trong hình là bơm đối vận (H+ và K+ bơm ngược chiều nhau))
Dựa vào hình ta có:
K+ máu tăng trong DKA do chuyển dịch K+ nội bào ra ngoại bào

• Thiếu insulin
• Toan
• Tăng áp lực thẩm thấu

K+ giảm hoặc bình thường trong DKA do mất K+ ra bên ngoài

• Nôn ói
• Tiểu nhiều

--> Trong DKA, tổng lượng K+ giảm

Amylase máu:

• Tăng amylase máu gặp trong 21-79% các trường hợp
• Cần làm lipase để phân biệt DKA với viêm tụy cấp

--------------------------------------
Video bài giảng:
https://www.youtube.com/watch?v=3yXQpf0-7_Y&t=3976s
Tài liệu ADA:
http://care.diabetesjournals.org/content/32/7/1335
Case lâm sàng:
https://drive.google.com/file/d/0B5a5C1qfEXXlbC0za3RyNVE1Vk0/view
Kussmaul Breathing in Diabetic Ketoacidosis:

https://www.youtube.com/watch?v=raEKXVfuWTo